Unité médicale des maladies auto-inflammatoires
Centre de référence
- Pôle de Biologie-Pathologie - CHU de Montpellier -


   

 
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La Fièvre Méditerranéenne Familiale en bref

  • Transmission autosomique récessive
  • Fréquente dans les populations méditerranéennes
  • Associe fièvre, sérites, érysypèle, amylose (si non traitée)
  • Facteurs déclenchants non connus
  • Afflux massif de neutrophiles aux sites inflammatoires
  • Traitement le plus efficace : La colchicine dans 95% des cas
  • Le gène MEFV
    • Découvert en 1997 par notre consortium PubMed
    • Exprimé principalement dans les neutrophiles et monocytes
  • La protéine Marenostrine/Pyrine (M/P) régulerait l'inflammation par la régulation de l'inflammasome mais les mécanismes ne sont pas définis

 

 

 

 

 

Physiopathologie de la FMF


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Nos résultats initiaux

  • Identification du gène
  • Corrélations phénotype-génotype
  • Liens avec les MAI multifactorielles
  • Expression de la M/P et des cytokines
Nos efforts jusqu'en 2002 nous ont permis :
  • d'identifier le gène de la FMF (MEFV) dans le cadre d'un consortium PubMed
  • de définir des corrélations génotype-phénotype PubMed
  • d'évaluer les facteurs de risque pour l'amylose rénale PubMed
  • de mettre en évidence MICA le premier locus modificateur PubMed
  • de confirmer que MEFV est impliqué dans les MAI multifactorielles comme un facteur
    • de susceptibilité pour Behçet PubMed
    • de sévérité pour Crohn PubMed
  • de montrer une diminution du taux d'expression de MEFV PubMed
  • de montrer une augmentation des cytokines IL-6 et IL-8 chez les patients PubMed

 


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Nos résultats récents sur MEFV

  • Eléménts régulateurs du promoteur
  • Régulation post-transcriptionnelle par le NMD

Etude de la région promotrice du gène PubMed

  • Nous avons trouvés 6 nouveaux variants de séquences dans une région localisée en amont de l'ATG chez des patients FMF qui ne présentaient aucune mutation de la séquence codante.
  • Nous avons caractérisé le promoteur et ainsi déterminé que la région localisée entre les nucléotides -949 et -152 du codon initiateur était importante pour la régulation de l'expression et contenait une région activatrice localisée entre les nucléotides -571 et -414.
  • L'activité du promoteur contenant les variants c-614C>G et c-381C>T diminue de 70 à 100 % respectivement, comparé à la séquence normale (étude par test in vitro luciférase)

 

Analyse de la régulation post-transcriptionnelle PubMed

Nouveaux variants d'épissage : Nous avons ainsi identifié 5 nouveaux variants d'épissage alternatifs par RT-PCR à partir de mRNAs provenant de leucocytes de sang de 60 patients et de 34 contrôles (pas de différence de distribution).

Rôle du nonsense-mediated decay (NMD) : L'épissage alternatif et le NMD sont couramment couplés dans la régulation post-transcriptionnelle de l'expression des gènes.
Nous avons montré que le gène MEFV est le premier gène auto-inflammatoire régulé par le NMD et ce, d'une manière cellule- et transcrit -spécifique.

Hypothèses sur les variants M/P traduits :

  • Les différents produits M/P expliqueraient les controverses sur sa fonction dans l'inflammation.
  • L'efficacité du NMD pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de la FMF comme modificateur phénotypique
  • La régulation de l'expression de MEFV est plus complexe qu'anticipée

 

Nos projets

Rationnel : La mort cellulaire programmée ou apoptose est augmentée dans les monocytes et neutrophiles après induction par une molécule de reconnaissance de la bactérie E. coli, alors que la phagocytose par des monocytes de patients est diminuée.

Questions : Quelle est l'implication de la M/P et l'effet de la Colchicine dans la résoltuion de l'inflammation effectuées par le monocyte/macrophage ?

  1. Phagocytose du signal de danger ?
  2. Mort cellulaire des monocytes/macrophages ?
  3. Phagocytose des cellules apoptotiques par les macrophages ?

Objectif : Nous proposons de caractériser in vitro la fonction des variants protéiques du gène MEFV dans la résolution de l'inflammation dans le but de comprendre pourquoi ces étapes sont déficientes chez les patients FMF.

Contact : Dr Sylvie Grandemange

 
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