Unité médicale des maladies auto-inflammatoires
Centre de référence
- Pôle de Biologie-Pathologie - CHU de Montpellier -

   

 
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LA RECHERCHE

 

Étude des mutations dans les Maladies Osseuses Constitutionnelles

Collaboration avec le Pr D Geneviève

  • Identification de nouvelles mutations et évaluation du spectre mutationnel chez les patients MOC. LOVD database
  • Caractérisation fonctionnelle des mutations d’épissage et des Variants de Signification Clinique Incertaine/Inconnue (VSCI).
  • Développement des approches NGS (Next-Generation Sequencing) pour l’ensemble des gènes impliqués dans les MOC.

 

Pharmacogénétique des arthrites chroniques

Collaboration avec les services de rhumatologie (Pr C Jorgensen, Dr YM Pers) et de pédiatrie (Dr M Rodière, Dr E Jeziorski) du CHRU de Montpellier

Objectif

La découverte des voies de signalisation défectueuses dans les maladies auto-inflammatoires a incité les cliniciens à examiner de nouvelles bio-thérapies comme les anti-TNF et anti-IL-1. Elles sont efficaces chez la plupart des patients, mais certains d'entre eux restent réfractaires au traitement ou même développent des effets secondaires.

 

Projet

Identifier une signature génétique de la réponse au traitement dans l'arthrite juvénile et la polyarthrite rhumatoïde par l'analyse de l'impact combiné de 40 polymorphismes candidats.

 

Résultats récents

Identification de polymorphismes du TGF beta1 comme possibles prédicateurs de la réponse au rituximab. PubMed

Contact : Pr Isabelle Touitou ou Cécile Rittore

Recherche de gènes impliqués dans les formes familiales de polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrite juvénile idiopathique

Collaboration avec le Pr D Geneviève

Contexte scientifique

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la cause la plus fréquente de rhumatisme inflammatoire chez l'adulte. La PR est considérée comme une maladie multifactorielle à savoir une combinaison de facteurs environnementaux et de facteurs de prédisposition ou de vulnérabilité génétique.
Cependant, les études de jumeaux ont identifiés une héritabilité de l'ordre de 60 à 70% (facteurs génétiques forts) mais jusqu'à présent les études génétiques type études d'association de grandes cohortes de patients (GWAS ou Genome Wide Association Study) ont élucidées moins de 50% de ces bases génétiques de la PR.


En savoir plus

  • La classification actuelle (ICD10) et future (ICD11) n'est pas optimale car même si elle prend en compte les données cliniques et biologiques soulignant la très grande hétérogénéité clinique, elle n'est pas basée sur la physiopathologie car mal identifiée à ce jour.
  • La vision de la génétique des maladies multifactorielle a changé depuis peu de temps révélant une grande hétérogénéité clinique et génétique de ces maladies. En effet, l'avènement du séquençage nouvelle génération a permis d'identifier des maladies génétique héréditaires non multifactorielle liées à des mutations dans des gènes ayant à eux seul un effet déterminant sur l'apparition de la maladie sans réel impact des facteurs environnementaux parmi les maladies réputées multifactorielles (Parkinson, diabète, arthrose, Alzheimer, hypertension artérielle...).
  • Par ailleurs, il existe des formes pédiatriques de PR, les arthrites juvéniles idiopathiques (AJI) polyarticulaires.
    En effet, parmi les AJI, il existe 7 sous groupes dont 2 identifiés comme les formes polyarticulaires avec facteur rhumatoïde négatif et facteur rhumatoïde positif. L'évolution naturelle des patients de ces 2 sous groupes s'oriente vers le diagnostic de PR à l'âge adulte.

 

Résultats préliminaires

  • Nous avons identifié pour la première fois un gène impliqué dans une forme de polyarthrite rhumatoïde juvénile en utilisant la méthode de whole exome sequencing (méthode nouvelle de séquençage permettant d'étudier de petites familles ou des trios types parents-patient atteint).
  • Nous sommes en train d'étudier les fonctions de ce gène sur les cellules du patient par plusieurs techniques afin de démontrer la perte de fonction dans une cascade fonctionnelle spécifique nous permettant d'élucider une partie de la physiopathologie de la PR.

 

Objectifs

L'objectif de ce projet de thèse est d'identifier d'autres gènes responsables de polyarthrite rhumatoïde et les arthrites juvéniles idiopathiques polyarticulaires.

  • Nous proposons d'étudier par séquençage nouvelle génération plusieurs familles avec une ou plusieurs personnes atteintes de formes précoces de PR ou des formes polyarticulaires d'AJI afin identifier les gènes responsable de leur maladie.
  • Nous confirmerons les résultats par méthode de séquençage classique puis par des études fonctionnelles sur les cellules des patients.
  • L'identification des bases génétiques de la PR dans ces familles permettra :
    1. de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie
    2. repenser la classification ICD10 actuelle et participer à la classification ICD11 en cours de confection.
    3. ouvrira peut être la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les autres patients atteints de PR
 
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